阿尔兹海默病（Alzheimers’ disease, AD）是一种慢性进行性中枢神经系统变性所导致的记忆功能、认知功能、语言功能障碍，以及行为损害为特征的神经系统疾病。
关于AD发病机制至今尚不清楚，目前临床治疗AD使用较多的有两类药物，胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐和Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂如美金刚。多奈哌齐是通过对乙酰胆碱酯酶抑制作用，维持或提高乙酰胆碱的一定水平，从而达到増加胆碱能神经信号的作用，以改善患者的认知功能；美金刚则通过抑制NMDA受体活性而降低兴奋性氨基酸对神经毒性作用，改善认知功能。但这些药物都只是对症治疗，能够一定程度上改善认知和记忆障碍，但还没有一种药物能够阻止或者延缓AD病情的发展进程。
过去近二十年，辉瑞、礼来、罗氏和强生等国际制药巨头累计投入超过六千亿美元致力于AD新药开发，已有超过上百个化合物进入临床研究，但均以失败告终。
二十年来也不是颗粒无收，还是有研究成果在争议中获准上市。2019年中国国家药品监督管理局（NMPA）有条件地批准甘露特钠（GV-971）上市。据称GV-971是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。“有条件批准上市”，就是要求申请人在上市后继续其药理机制，以及临床安全性和有效性方面进行研究，并按时向NMPA提交有关试验数据。紧接着FDA也在争议中批准了渤健（Biogen）的单抗药物Aduhelm上市，Aduhelm可以中和Aβ，能有效降低患者大脑中Aβ。早在2016年，AD领域出现一个新术语“SNAP”（Suspected non-Alzheimerdisease pathophysiology），也就是说有一类AD患者脑部没有检测到Aβ，使得Aβ导致AD神经变性的因素存疑。但这并没有影响到FDA批准Aduhelm上市，FDA只是要求渤健继续验证Aduhelm的临床有效性。如果药物不能发挥预期的作用，FDA可取消其上市许可。
无论是脑病肠治的GV-971，还是中和Aβ的Aduhelm，其疗效都有待临床进一步验证。因此,开发能够预防AD发生、控制AD症状和延缓AD进程的药物依然是AD药物研究难点和重点。
Aβ 是由淀粉样前体蛋白 ( Amyloid precursorprotein， APP) 分解产生的。APP是人体各种组织中广泛存在一种跨膜蛋白，并神经元突触部位富集表达。APP经β-分泌酶和γ-分泌酶水解产生含有40或42个氨基酸的 Aβ40和Aβ42蛋白。研究表明Aβ单体不会影响神经元的功能，主要是Aβ寡聚体可以快速引发神经元大量死亡。Aβ42蛋白更易于形成致密纤维状斑块，沉积在大脑皮层和海马区域，引起神经元突触功能障碍，诱发神经细胞凋亡，最终导致AD的发生。有研究表明Aβ寡聚体可增强钙离子依赖性蛋白激酶活性，使神经细胞内钙离子超载，导致神经细胞内氧化应激增加和细胞凋亡。
Tau 蛋白的生物学功能是诱导微管蛋白聚合成微管， 同时防止其解聚， 从而维持神经细胞的形态和功能。细胞和动物学实验证实Aβ可能会导致神经细胞tau病理性相关改变，包括其磷酸化和释放量的增加，但二者随病理变化的相互关系尚不清楚。兰德大学临床记忆研究所Oskar Hansson团队利用横断面以及纵向生物标记物数据，对比在人类以及AD动物模型中Aβ病理和脑脊液tau（CSF tau）的研究发现，Aβ病理变化可能会诱导人可溶性tau蛋白的释放、磷酸化及其聚积。
在正常神经元中，只有少量的tau蛋白位于树突状区室中。在AD 和其他tau蛋白病中，树突状tau蛋白水平增加，是一种也是最明显的病理学异常之一。在培养神经元中，树突状tau蛋白，可能通过促进微管蛋白酪氨酸连接酶样酶6（TTLL6）转移到树突中，以及纤维母细胞表面蛋白抗体对微管的切断，介导由Aβ或其他应激物介导的毒性。树突状tau蛋白在主导Aβ诱导的神经毒性中发挥关键作用。此外，树突状tau蛋白将激酶FY输送到突触后位点，其中的FYN磷酸化NMDA受体的亚基2（NR2B；也称为GluN2B），从而稳定该受体与突触后密度蛋白95（PSD95；也称为DLG4）相互作用，增强谷氨酸能信号传导，进而增强Aβ对神经元的毒性 。
近来临床发现大脑中有Aβ沉积的老人并没有出现失智症状，且靶向Aβ药物在临床试验中均没有获得满意疗效，使得全球各主要制药公司基本上都在靶向Aβ的开发上栽了跟头，于是研究人员越来越重视靶向Tau蛋白药物的研究。然而，一项发表于《柳叶刀》杂志的试验结果表明tau蛋白抑制剂并不能显著的改善轻中度AD的认知功能损害。
一项采用双样本Mendelian随机设计评估Aβ和tau蛋白对AD的影响研究，有314278样本来自英国生物样本库（AD家族史）GWAS，还有来自国际AD基因组学项目(IGAP)的临床诊断AD的GWAS中21982样本，以及41944对照例。通过MR-Egger、加权中值和MR-PRESSO等逆方差加权分析，结果表明Aβ种类、脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau181与阿尔茨海默病无关联。
AD被认为是一种非常复杂的疾病，通常锁定AD生物标志物Aβ和tau蛋白为靶标化合物，在啮齿类动物模型中有效性并没有映出AD患者的临床有效性。
Aβ和tau蛋白相互作用主导AD发病整个进程,Aβ的沉积导致疾病发生，并引发涉及tau蛋白病理和神经变性的有害级联反应。Tau蛋白又触发Aβ或其他应激物介导的神经细胞毒性。这就有助于解释Aβ和tau蛋白类药物临床试验为何失败， Aβ和tau蛋白协同AD发展进程的作用机制有待诸研究者厘清，也为下一步AD药物开发提供一个值得重视的方向。
线粒体在细胞中行使着极其重要的生理功能，包括能量代谢、钙离子信号、活性氧(ROS)生产和调控细胞凋亡信号等。正常状态下，线粒体是一种动态的细胞器，处于不断的分裂和融合的稳态中，即线粒体的动态平衡。线粒体的分裂和融合分别是由线粒体分裂和融合蛋白介导，如动力素相关蛋白1（dynamin-relatedprotein1,Drp1）和线粒体分裂蛋白１（fission1,Fis1）介导线粒体的分裂，而线粒体融合蛋白１（mitofusin1，Mfn1和２（Mfn2）及视神经萎缩蛋白１（optictrophy1,OPA1）介导线粒体的融合过程。最近的分子和生化研究显示，在AD患者的解剖大脑和转基因AD小鼠大脑中发现线粒体动力学受损，线粒体碎片增加和融合神经元减少。研究发现MiD49或MiD51是作为Drp1抑制剂在线粒体中特异地隔离Drp1以一种负向的方式阻断了裂变，在线粒体中随着过氧化物酶体的延长导致了非对立的融合事件。防止线粒体分裂增加、融合减少和线粒体碎片化，从而阻止线粒体中贮存的ROS和钙离子等活性物质的过度释放，达到减少细胞凋亡和保护细胞的作用。这也为AD新药开发提供一个有益途径。
美国布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）于2021年11月16日，宣布将启动一项1期临床试验，以评估一种新型鼻腔疫苗Protollin在预防和减缓阿尔茨海默病（AD）进展中的安全性和有效性。Protollin是一种用于神经系统疾病的新型免疫刺激疗法制剂，由特殊细菌的外膜蛋白和脂多糖组成，Protollin旨在激活在颈部两侧和背部淋巴结中发现的白细胞，以迁移到大脑并触发β淀粉样斑块（阿尔茨海默病的标志之一）的清除。
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