通用名称：泰瑞拉奉
英文名称：Teruravone
研究代号：TR
剂型：冻干粉针。
规格：15mg
注册分类：化学药1类
适 应 症：用于改善急性缺血性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍
专利等知识产权保护情况：ZL200910129816.3
临床批件：2017L04386；2017L04387
研究进展： I期临床研究
药理作用及作用机制：本品是一种脑神经保护剂，作用机制为清除氧自由基，抑制脑细胞的氧化损伤。临床前研究提示，大鼠在脑缺血再灌注后静脉给予本品，呈剂量依赖性改善缺血再灌注引起的神经缺陷症状，减小脑梗死面积，抑制脂质过氧化，改善感觉运动功能、空间学习记忆障碍和脑组织病理学损伤。
1、流行病学
急性脑卒中是临床多发病，具有较高的致死率、 致残率，居所有疾病致残率首位，严重危害人类健康。脑卒中后遗症为不同程度的肢体功能障碍和语言障碍，脑卒中后往往合并一些并发症，如认知障碍、癫痫、抑郁等。因此，急性缺血性脑卒中严重影响患者的生活质量，给社会和家庭带来沉重负担。
据卫生部统计中心发布的人群监测资料显示，城市居民心脑血管病死亡率已上升至第一、二位，农村地区在二十世纪90年代初，心脑血管病死亡列第三位，90年代后期升至第二位。我国城市脑卒中的发病率、死亡率和患病率分别为219/10万、116/10万和719/10万；农村地区分别为185/10万、142/10万和394/10万。据此估算全国每年新发脑卒中约200万人，每年死于脑血管病约150万人，存活的患者数(包括已痊愈者)600～700万，约四分之三不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40％。预计脑血管病在我国还会继续上升，造成的危害也将日趋严重，有必要加大防治力度，以尽快降低卒中的发病率和死亡率。
脑卒中的发病类型分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中(脑梗死)。出血性脑卒中分为脑出血和蛛网膜下隙出血；而缺血性脑卒中根据国际上TOAST分类，可分为心源性脑栓塞、动脉粥样硬化性脑梗死、小血管闭塞（包括无症状脑梗死）、其他病因引发的脑梗死、病因不明的脑梗死等。［4］脑卒中各亚型的频率分布各地区差异较小，以缺血性卒中为主，约占60％-80％，脑出血和蛛网膜下腔出血死亡率高于脑梗死。在我国动脉粥样硬化性脑梗死在各型脑卒中中所占的比例最大，我国心源性脑栓塞占3％以下。
2、适应症的治疗现状和常用药物
脑卒中症状包括突然麻木或无力，特别是一侧肢体麻木、无力；突然意识混乱或言语不清、理解力障碍；突然出现一眼或双眼视力障碍；突然不能行走，头晕，平衡或协调丧失；无原因的突然严重头痛、呕吐、昏迷等全脑症状。
急性脑缺血发生后的8～10分钟之内，局部缺血组织中心区神经元就开始发生不可逆性坏死，周边形成半暗带。随时间的推延，坏死灶不断向外蔓延扩大，半暗带不断缩小，若及时应用溶栓治疗，迅速恢复血流的灌流，半暗带组织则可以逆转并恢复功能。此时应用溶栓治疗可以恢复血液的灌流。［5］
另一项研究提示，脑梗死患者中40％病例出现血栓自溶现象，血栓自溶的平均时间为18小时，即血栓形成后的18小时开始自溶。自溶后的病理性再灌注形成，钙离子超载，有过量NO、氧自由基生成，细胞内水肿、酸中毒以及凋亡基因激活，黏附分子和细胞因子异常表达，白细胞也参与了缺血／再灌注损伤诱发的炎性反应过程，这一系列的级联反应形成的瀑布效应加重了神经细胞的损伤。［5］
氧自由基介导的自由基连锁反应是急性脑梗死神经损伤尤其是迟发神经元损伤的重要原因。自由基的产生途径包括：(1) 缺血后黄嘌呤氧化酶形成增加，在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而转变为尿酸的过程中释放大量电子，并为分子氧所接受，产生超氧阴离子自由基，后者在钙离子的参与下形成更为活跃的羟氧自由基；(2) 中性粒细胞激活产生大量自由基；(3) 线粒体损伤导致细胞色素氧化酶系统功能紊乱，产生氧自由基；(4) 儿茶酚胺的自身氧化可产生氧自由基。
Coppieters等利用正电子发射型计算机断层显像技术(PET)研究显示，脑损伤后，脑代谢状况不良现象可持续14天之久，也就是说，失去溶栓机会的脑梗死患者，其局部缺血组织将遭受持续7～14天的代谢障碍和再灌注损伤。然而，在这种损伤的同时，维持足够的平均动脉压可使组织充分灌流，改善微循环并尽快消除再灌注损伤的毒性作用。上述研究结果为临床提供了卒中急性期神经保护性治疗14天的理论依据。
脑梗塞由于脑血供障碍，造成神经细胞功能丧失而引起的一系列神经系统功能障碍性疾病。对脑梗塞的治疗，迅速复流再通是脑梗塞急性期治疗成功的前提，而延长脑细胞耐受缺氧的时间和加强复流再通后复杂的病理生理过程中的生存能力，是治疗成功的基本保证。由于缺血性脑卒中后的病理生理改变极为复杂，有多种因素参与，除了脑缺血、缺氧对脑细胞造成损害，更严重的损害来自于再灌注损伤，病灶区在恢复血流过程中，钙离子超载，大量NO和氧自由基以及脂质过氧化物的产生，细胞膜受损，级联反应形成的瀑布效应导致脑水肿、神经细胞死亡、梗塞面积增大以及神经症状的产生。
因此对脑缺血不能单纯强调血液再灌流，而必须尽早应用抗自由基药物，减轻脑梗死的缺血损伤，改善神经功能，故选择高效低毒药物及联合用药治疗是今后的发展方向。
根据中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010，目前已有多种可供选择的急性缺血性脑卒中治疗方法，对缺血性损伤病理生理机制中特定环节进行干预，近年研究热点为改善脑血循环的多种措施，溶栓治疗 （如尿激酶、r-tPA等）、抗血小板聚集 （如阿司匹林等）、抗凝治疗（如肝素等）、降纤、以及神经保护等多种药物。因此在有效治疗时间内应联合应用不同作用机制的药物，其中最主要的是与脑神经保护药物的联合。
溶栓治疗是目前最重要的恢复血流措施，重组组织纤溶酶原激活剂（r-TPA）和尿激酶（UK）是我国目前使用的主要溶栓药物，有效抢救半暗带的时间窗为4.5～6小时，并增加颅内出血风险；脑卒中后48h内口服抗血小板聚集药阿司匹林能显著降低病死或残疾率，减少复发，仅轻度增加颅内出血风险；由于脑梗死急性期血浆纤维蛋白酶原和血液黏滞度增高，蛇毒酶制剂可显著降低血浆纤维蛋白酶原，并可轻度溶栓，抑制血栓形成，因此对不适合溶栓并经严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者，可选择降纤治疗，主要降纤药物有降纤酶（Defibrase）、安克洛酶（Ancrod）等。
3、同类药物的特点
中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010认为，针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的神经保护药物可保护脑细胞，提高对缺血和缺氧的耐受性。其中依达拉奉为作为一种自由基清除剂能改善急性脑梗死的功能结局并安全，推荐意见是I级推荐，B级证据。［8］
依达拉奉（Edaravone，MCI-186），化学名3-甲基-1-苯基-吡唑啉-5-酮，是一种合成的氧自由基清除剂，于2001年在日本首次上市用于治疗急性脑梗塞。本品能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成，减少炎症介质白细胞三烯生成，降低羟自由基浓度，缩小缺血半暗带发展成梗死的体积，并抑制迟发性神经元死亡。［9］［10］
在日本最新脑卒中治疗指南2004年“脑卒中治疗指导原则”中，依达拉奉作为唯一经大规模临床试验证实有效，并根据循证医学的证据被推荐用于急性脑梗塞的脑神经保护剂，为脑卒中的治疗提供一种有效治疗手段。
依达拉奉作为氧自由基清除剂，还用于肌肉萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)治疗，原研厂家田边三菱制药公司正进行该适应症的III期临床试验。
4、本品的特点、开发依据和临床意义
急性脑卒中是临床多发病，具有较高的发病率、致死率和致残率，在有效治疗时间内应联合应用不同作用机制的药物，对缺血性损伤病理和生理机制中特定环节及时进行干预，改善急性脑梗死的功能结局，降低致死率和致残率。目前急性脑卒中治疗一项重要措施就是尽早应用脑神经保护药物，减轻脑梗死的缺血损伤，改善神经功能。目前依达拉奉作为唯一经大规模临床试验证实有效，并根据循证医学的证据被推荐用于急性脑梗塞的脑神经保护剂。由于依达拉奉消除氧自由基能力较弱，临床上有效的脑神经保护剂品种极为有限。因此，有必要研究开发安全、高效的新型脑神经保护剂满足临床治疗的需要，为医生和患者临床治疗提供更多的选择。
基于先导化合物依达拉奉结构，分别对依达拉奉的苯环和吡唑环进行了结构改造和构效关系研究，并通过分子骨架迁越（scaffold hopping）药物设计方法，设计、合成系列具有噁嗪环结构的全新化合物，经体内外药效筛选发现了新衍生物泰瑞拉奉，具有显著清除羟氧和超氧自由基作用，体内多个药效模型也表明泰瑞拉奉能显著改善缺血脑损伤引起的神经缺陷症状，减小脑梗死面积，药效明显优于依达拉奉，具备进一步开发的价值。旨在研究开发具有消除氧自由基作用更强、安全性良好，具有较好临床应用特点的脑神经保护药，临床用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
4.1、药学特点
泰瑞拉奉合成方法简单，工艺稳定，成本低廉，关键中间体质量标准控制严格，质量可控，三废少且易处理，适宜工业化生产；本品呈结晶态，晶型稳定，不含结晶水和结晶溶剂；影响因素试验、加速试验6个月及长期试验36个月考察结果显示本品稳定性良好。
注射用泰瑞拉奉助溶剂为精氨酸，赋形剂为甘露醇。本品影响因素试验、加速试验6个月和长期稳定性36个月试验考察结果表明本品稳定性良好。
4.2、药理作用和作用机理特点
泰瑞拉奉作为脑神经保护药依达拉奉结构类似物，作用机理一致，为氧自由基清除剂。大鼠体内脑缺血模型证实，本品单次或者连续给药14天，起效剂量为1.5 mg/kg，能显著改善脑缺血引起的神经缺陷症状，减小脑梗死面积，降低死亡率，显著改善感觉运动功能、空间学习记忆障碍和脑组织病理学损伤。本品和依达拉奉量效关系试验表明，本品1.5、3.0、6.0和12.0 mg/kg剂量组脑梗塞面积抑制率分别为34.6%、44.9%、58.9%和62.5%，依达拉奉同样剂量抑制率分别为26.1%、35.6%、45.1%和42.1%，本品药效强度明显优于依达拉奉。结合依达拉奉文献报导，对于MCAO脑缺血再灌注模型，依达拉奉6 mg/kg已达药效平台剂量，其对应的临床剂量（60 mg/日）也同样达到到疗效平台剂量（依达拉奉II期临床试验，每次10mg、30mg和45mg，每天两次，连续14天，三个剂量的临床改善率分别为47％、67％和68％），其动物药效与临床疗效有良好的一致性。而本品12 mg/kg才接近药效平台剂量，因此本品具有提高临床疗效的空间。
远期药效学试验采用MCAO方法制备脑缺血再灌注模型，连续用药14天，试验结果表明泰瑞拉奉高剂量组（6.0 mg/kg）和中剂量组（3.0 mg/kg）体重增长与阳性对照药依达拉奉（6.0 mg/kg）比较有统计学差异；泰瑞拉奉高、中剂量组动物死亡率分别为28.6%和47.1%，低于模型组，依达拉奉组死亡率为52.5%；泰瑞拉奉高、中剂量组改善脑缺血损伤导致的神经缺陷症状，高剂量组改善空间记忆障碍，与依达拉奉组比较有显著性差异。从各测定指标综合看，泰瑞拉奉显示出明显的量效关系，优于阳性对照药依达拉奉。
体内多个药效试验模型结果表明，本品保护脑缺血损伤具有明确的量效关系，可改善缺血脑损伤引起的神经缺陷症状，减小脑梗死面积，在同等剂量下，本品药效显著优于对照药依达拉奉。预期通过临床有效性研究，在安全剂量范围内，具有探索提高临床疗效的可行性，从而更好地改善脑梗死患者的功能结局，降低致残率和死亡率。
本品大鼠单次静脉注射，药效学起效剂量1.5 mg/kg在给药30 min时的血浆浓度为15.2 μM，剂量3.0、6.0和12.0 mg/kg在给药1 h时的血浆浓度分别为10.6、17.7和28.8 μM。推测本品临床静脉给药可维持有效的血浆浓度。PK/PD试验良好的相关性支持药效随血浆浓度增加而增强。
4.3、药代动力学特点
临床前药代动力学研究表明，单次静注泰瑞拉奉体内药代动力学特征呈线性，多次给药体内没有蓄积。本品静脉注射后可广泛分布于组织包括脑组织。本品血浆蛋白结合率高，在大鼠体内主要通过代谢消除，对主要CYP450酶无抑制和诱导作用，主要通过尿液排泄（78%），其次为胆汁排泄（22%）。
4.4、安全性特点
临床前安全性评价结果表明，本品大鼠28天重复给药试验NOAEL剂量为45 mg/kg，毒性剂量为90 mg/kg，毒性表现仅为给药第四周时雄性动物摄食量减少，恢复期可逆。 Beagle犬静脉注射28天重复给药试验 NOAEL剂量为15 mg/kg，中毒剂量为45 mg/kg。毒性反应部位为消化系统、神经系统和唾液内分泌系统，毒性作用均为功能性，且作用可逆。临床使用时应注意药物对消化系统、神经系统和唾液内分泌系统可能存在的不良反应。因此本品大鼠和犬28天重复给药的安全范围良好，毒性作用均为功能性且可逆。本品无潜在遗传毒性，不影响大鼠的生育力，对胎鼠无致畸作用。安全药理学试验未见对中枢神经系统作用，对心血管系统包括Q-T间期和呼吸系统没有影响。犬28天重复给药心电图未见Q-T间期改变。特殊安全性试验被动皮肤过敏和全身主动过敏为阴性，对红细胞无溶血和凝聚现象，无血管和肌肉刺激性。临床前安全性评价结果提示本品安全窗较宽，临床风险可控，支持进行I期临床试验。
大鼠起效剂量1.5 mg/kg，大鼠安全剂量45mg/kg。大鼠28天的NOAEL剂量安全范围为药效学最低有效剂量的30倍；按照AUC比，正常大鼠为36.4倍，MCAO大鼠为32.7倍。比格犬28天的安全剂量为15mg/kg，比格犬28天的NOAEL剂量安全范围为药效学最低有效剂量的30倍；按照AUC比为37.6倍。
5、综合分析
急性脑卒中是临床多发病，具有较高的致死率、 致残率，居所有疾病致残率首位，严重危害人类健康。氧自由基介导的自由基连锁反应，是急性脑梗死神经损伤尤其是迟发神经元损伤的重要原因。因此尽早应用抗自由基药物，减轻脑梗死的缺血损伤，改善神经功能，故选择高效低毒药物及联合用药治疗是急性脑卒中治疗的重要策略。依达拉奉作为唯一经大规模临床试验证实有效,并根据循证医学的证据被推荐用于急性脑梗塞的脑神经保护剂，为脑卒中的治疗提供一种有效治疗手段。但是依达拉奉疗效较弱，临床上有效的脑神经保护剂品种极为有限，有必要研究开发安全、高效的新型脑神经保护剂满足临床治疗的需要。泰瑞拉奉作为依达拉奉的结构类似物，作用机理一致，具有消除氧自由基作用更强、安全性良好，具有较好临床应用特点的脑神经保护药，临床可用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
大鼠起效剂量1.5 mg/kg，大鼠安全剂量45mg/kg。大鼠28天的NOAEL剂量安全范围为药效学最低有效剂量的30倍；按照AUC比，正常大鼠为36.4倍，MCAO大鼠为32.7倍。比格犬28天的安全剂量为15mg/kg，比格犬28天的NOAEL剂量安全范围为药效学最低有效剂量的30倍；按照AUC比为37.6倍。按照最小比30倍计算，人体等效剂量（HED）的最大安全剂量（MRSD）为7.29mg/kg。取安全系数10，人体首剂最大安全推荐起始剂量（MRSD）确定为0.729 mg/kg，按成人体重60kg计确定为43.7mg/日/人。具有较高的安全系数。这为本品提供临床疗效的安全空间。预期通本品临床有效性研究（II、III期临床研究），在安全剂量范围内，探索本品达到更高的临床改善率，从而更好地改善脑梗死患者的功能结局，降低致残率和死亡率。临床风险可控，支持进行I期临床试验。
综合泰瑞拉奉药理毒理试验资料，泰瑞拉奉作用机理明确，对脑梗塞对神经细胞的损伤有显著保护作用，有提高缺血性脑卒中临床改善率的空间，具有较好的剂量安全性范围，从而更好地改善脑梗死患者的功能结局。