《中国阿尔茨海默病蓝皮书2024》正式发布
2024年7月19日中国阿尔茨海默病蓝皮书（精简版） 该文源于网络，如有侵权请告知栓除！ 目前我国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于治疗AD的一线药物包括胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀等，以及N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-asparticacid,NMDA)受体拮抗剂美金刚。2019年NMPA有条件批准了甘露特钠胶囊上市注册申请，用于治疗轻度至中度AD。2024年1月仑卡奈单抗(lecanemab)注射液获NMPA批准上市，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和轻度痴呆，该药是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性B-淀粉样蛋白(beta-amyloid，AB)的一种人源化免疫球蛋白1gG1单克隆抗体，可减少Aβ斑块沉积。 在临床上其他辅助药物包括奥拉西坦、吡拉西坦、脑蛋白水解物、银杏叶提取物片等用于协同治疗多种原因导致的老年期痴呆，但缺乏高质量的循证医学证据。针对AD引起的精神和行为症状，可选择...
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基于冈田酸中心片段（C19-C27）设计新pp2a活化的药物，为AD新药开发开辟新途径
2023年12月7日C-glycosides analogues of the okadaic acid central fragment exert 蛋白磷酸酶2A 活性的任何缺陷都是导致严重病理的原因。例如，阿尔茨海默病的主要组织病理学特征之一是神经原纤维缠结，它们主要由过度磷酸化的tau蛋白组成。这种tau磷酸化的变化与PP2A活性抑制及AD患者相关。 这是Raquel L. Arribas等西班牙研究者今年（2023年）刚发表的研究成果。 PP2A抑制剂冈田酸(OA)的中心片段C19-C27，这个中心部分不发挥抑制作用，但能与PP2A抑制剂竞争，从而恢复磷酸酶活性。证明了这个假设化合物在与PP2A损伤相关的神经变性模型中显示出良好的神经保护作用。 其中化合物ITH12711通过磷酸化肽底物和western-blot分析测定，能够增加PP2A的催化活性；通过PAMPA测量证明具有良好的脑穿透性；能够增强...
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具有极高的淀粉样蛋白斑块负荷水平的家族性AD患者，直到67岁仍保持正常认知水平
2023年5月17日s41591-023-02318-3 《自然.医学》（2023 May 15.doi: 10.1038/s41591-023-02318-3）发表了一篇论文，研究者对世界第二例对家族性AD具有抗性的病例进行了分析。该男性患者为常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）基因PSEN1 E280A基因携带者，他脑内具有极高的淀粉样蛋白斑块负荷水平，tau蛋白纤维缠结也有颇高水平，但直到67岁仍保持正常认知水平。 从某种角度来说，这个病例带来的新发现大大挑战了AD主要由Aβ驱动的假说。这名患者在具有高水平Aβ病理的情况下仍保持了长时间的正常认知，研究者发现他携带一种具有保护性的罕见突变RELN H3447R基因。该突变为功能获得性突变，其表达产物能够更强地激活下游靶点并减少tau蛋白磷酸化。 文献来源于公开发表的研究论文，如有侵权，告知即栓去！ 这项研究结果提示作为蛋白磷酸酶2A(PP...
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建立效应器为靶位动物模型能否成为ALS药物开发新途径？
2022年12月13日肌萎缩侧索硬化（ALS）也叫运动神经元病（MND），是一种具有选择性地损害脊髓前角、脑干运动神经核的进行性疾病，随着运动神经元的变性与丧失，使得病人除了眼睛与大小便的控制肌肉外，其他的肌肉皆会受到影响。 ALS病因至今不明，比较公认最相关的因素是年龄和遗传。主要致病理论有谷氨酸损伤、自由基损伤、神经生长因子缺乏等几种假说。 ALS动物模型主要有SOD1基因敲除小鼠，SOD1基因敲除小鼠出现大量运动神经元死亡，这与SOD1抗氧化功能相吻合。 现有数据表明仅有5%的病例可能与遗传及基因缺陷有关，且有20多个基因被列入ALS的元凶名单，仅有约20%的遗传性ALS与超氧化物歧化酶1（SOD1）相关。 因此，基于SOD1基因敲除小鼠模型开发的ALS新药恐难在临床上获得成功。 ALS病人辅助检查发现： 1、病人没有感觉障碍； 2、肌电图呈神经原性损害表现，可见纤颤、电位异常，但运动神经传导速度多正常；...
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磷酸酶PP2A的结构重要性、调控及其作用癌症中的异常表达
2022年9月28日磷酸酶PP2A的结构重要性、调控及其作用癌症中的异常表达 PP2A是细胞系统中必不可少的多种磷酸酶。越来越多的证据表明，PP2A已知可调节30多种不同的活性激酶。重要的激酶，如蛋白激酶B (AKT)， PKC, p70 S6激酶，cAMP依赖性激酶、cam激酶、ERK/MAP激酶是PP2A的主要底物。在细胞周期进展和凋亡过程中，各种蛋白质，如Cdc25, Cdc6, Wee 1， DNA聚合酶引物酶、TAU蛋白和细胞周期蛋白G2也受PP2A控制。 在一般来说，PP2A的生物学由于其多样性而更加复杂，难以理解在不同组织中表达差异的调节亚基。肿瘤PP2A的抑制作用主要受这些发挥不同作用的调控亚基的控制不同单元中的角色。因为调控亚基的异构体表达不同在不同的组织中，对每一种亚型进行更详细的研究将精确地勾画出理解表达模式，帮助我们理解它们在PP2A中的作用控制信号转导。 此外，PP2A支架亚基在两者...
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蛋白磷酸酶激动剂能成为不老药吗？
2022年9月27日一种保守的长距离端粒沉默机制抑制了衰老的人成纤维细胞中的mTOR信号通路 论文摘要：端粒是位于每条染色体末端的重复的核苷酸序列。有人假设端粒磨损在大型长寿物种中进化为一种肿瘤抑制机制。长端粒可以沉默通过一种叫做端粒位置效应的长距离循环机制，数百万碱基之外的基因(TPE-OLD)。这种消声机制的功能尚不清楚。我们确定了一组2322个高复制老化物种的位置守恒，包括已知和候选的TPE-OLD基因可能减轻复制性衰老的潜在有害影响。值得注意的是，我们发现PPP2R2C是一种肿瘤抑制因子该基因在老年人成纤维细胞中被TPE-OLD上调，导致p70S6激酶去磷酸化和雷帕霉素抑制的哺乳动物靶点。端粒和肿瘤抑制机制之间的机制联系支持了复制性衰老履行肿瘤抑制功能和激发的假说以前未知的抗肿瘤和抗衰老策略。 文献来源于公开发表的研究论文，如有侵权，告知即栓去！ 早在2008年，施一公博士和Jeffry Stock教...
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